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    使用ivrt研究局部作用藥物的體外體內相關性

    發布時間:2023-02-17      點擊次數:767

    ?美國食品和藥物管理局(FDA)將體外-體內相關性(IVIVC)定義為“描述劑型體外特性與相關體內反應之間關系的預測數學模型”,IVIVC一直是藥劑學領域的熱點,制藥同仁致力于開發用于預測藥物產品臨床性能的體外系統和模型。

    FDA于1997年發布了《IVIVC口服緩釋劑型開發、評估和應用的監管指南》,盡管尚未發布針對局部藥物產品的IVIVC監管指南,但工業界已應用FDA《ER口服劑型IVIVC指南》中的相關原則為半固體制劑產品開發IVIVC模型,例如通過藥物體外釋放特性(IVRT)、體外滲透試驗(IVPT)獲得的穩態通量、擴散率和皮層分配系數特性、流變特性(粘度、延展性等)等體外參數;通過膠帶剝離(TS)獲得的角質層(SC)中藥物的量(即皮膚藥代動力學(DPK)研究),從血管收縮試驗(VCA)獲得的效應曲線下面積(AUEC)(藥效學(PD)研究),基于以上數據開發局部應用藥物產品的IVIVC。
    《IVIVC口服緩釋劑型開發、評估和應用的監管指南》對ER口服劑型的IVIVC指南定義了四個相關級別:

    ●A級代表體外和體內概況之間的點對點關系。盡管這些相關性通常是線性的,但非線性相關性也是可以接受的。它被認為是信息量最大的,也是在獲得生物豁免方面FDA接受的唯一IVIVC水平;

    ●B級相關性利用統計矩分析原理。將平均體外溶出時間(MDTin體外)與平均體內停留時間(MRTin體內)或溶出時間進行比較??紤]到各種體內釋放曲線可能導致相同的MRTin體內或MDTin體內,B級相關性不被認為是點對點相關性,這種相關性不一定反映實際的體內血漿分布,這可能導致預測性不足。

    ●C級涉及溶出參數(例如T50%、T90%)與藥代動力學參數(如血漿峰值濃度(Cmax)、達峰時間(Tmax)或曲線下面積(AUC))之間的單點相關性。因單點分析不能恰當地反映血漿濃度-時間曲線的完整形狀,它可能不足以預測體內藥物性能,但這個對于解釋制劑的體內性能至關重要,在配方開發的早期階段選擇試驗配方時,可以采用這種相關性。

    ●多個C級相關性將多個溶出時間點與一個或多個藥代動力學參數(例如Cmax、Tmax或AUC)相關,應包括至少三個溶解時間點(溶解曲線的早期、中期和晚期)以建立這種相關性。多重C級相關性與A級相關性一樣有用。此外多重C級相關性的發展也表明建立更優選的A級相關性是可行的。

     

    此外,還可以建立比較體外和體內釋放曲線(D級)的次序相關性,它有助于在產品開發的早期階段選擇配方和工藝變量。然而這種類型的相關性僅提供定性信息,因此不收錄在FDA的IVIVC指南中。
    上一期我們分享了如何運用IVRT技術進行研究制劑的處方與工藝,具體參考《
    如何使用鑒別性體外釋放試驗(IVRT)方法評估不同來源制劑的差異》。
    本期參考Seeprarani Rath的研究報告,我們將體外釋放測試(IVRT)數據與甲硝唑(metronidazole,MTZ)霜應用于健康人體參與者皮膚后的膠帶剝離(TS)數據進行關聯,運用IVIVC進行半固體制劑的體外研究,預測甲硝唑的體內性能,供行業同仁參考。

    1.1.物料

    含有0.75% MTZ的Metroceme®(德國,杜塞爾多夫,Galderma Laboratorium GmbH)用作參比MTZ乳膏,與參比產品相比,含有相同劑量強度(0.75%)、少25%(0.56%)和多26%(0.95%)MTZ的特制乳膏用作為仿制產品:T1、T2和T3

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    1.2.實驗方法

    IVRT分析方法見表1:該方法應該是已進行充分驗證后再使用,具體參考《如何使用鑒別性體外釋放試驗(IVRT)方法評估不同來源制劑的差異

    表1 IVRT測試方法

    膠帶剝離(TS)測試方法

    在TS研究中,使用10名23歲至31歲(平均27歲)的健康參與者(4名男性,6名女性),同時評估所有產品。每個參與者前臂的掌側部分被劃分為五個采樣點(2×2cm)。其中四個位點用于產品應用(Metroceme®和仿制產品T1、T2和T3),每個臂上的一個位點被指定為空白。將約15mg的每種霜施用于每個施用部位。在60分鐘的施用時間后,移除乳膏,并使用20個預先稱重的膠帶依次剝離每個部位。通過在剝離后立即重新稱量各個膠帶條來確定去除的角質層(SC)的量。所有藥物應用部位在參與者之間隨機分配。UPLC法用于測定相關膠帶中MTZ的量。通過在空白部位進行的經表皮失水(TEWL)測量,確定每個參與者的角質層厚度。每個參試者的每只手臂上分別使用一種參比制劑和三種仿制制劑。

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    ARC與AUC數據處理

    從每單位面積釋放的累積藥物量與時間平方根(以分鐘為單位)的曲線斜率獲得的釋放速率被稱為表觀釋放常數(Apparent release constants,ARC)。我們使用IVRT獲取參數ARC,和TS參數曲線下面積(AUC)關聯得出的IVRT和TS數據,曲線下面積(area under the curve,AUC)是從每條膠帶的藥物量與相對SC深度的圖中獲得的。使用分別在IVRT和體內TS研究期間觀察到的參比和仿制產品的ARCs和AUC,建立了次序關系。

    此外,根據相應的AUC繪制相關ARCs。所得數據產生線性關系,然后使用從該圖中獲得的方程基于各自的ARCs預測所有仿制產品的AUC。此外,這些體外和體內參數(即ARC和AUC)的BE限值(0.8–1.25)是根據試驗產品和參比產品之間≤20%差異的監管接受標準計算的。

    IVRT測試數據見表2

    表2 IVRT測試釋放速率數據(n=6)

    TS實驗測試數據數據見表3

    表3TS實驗測試數據(n=10)

    圖1描述了體外ARC和體內測量AUC之間的次序關系。盡管直方圖顯示T1的ARC略低,但等級順序與強度基本一致??梢郧宄乜吹?,參比產品和T1的強度相似,而T2的強度低于參產品,T3的強度高于參比產品,分別與較低和較高的強度相關。

     

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    表3 從IVRT中取得的ARC值獲取預測AUC值

    基于預測的AUC值與實際觀察值相似(CV<10%)。BE體外和體內參數的下限和上限見表2?;谏鲜鰯祿?,可以看出,為了使用體外研究論證BE,當比較含有MTZ的仿制產品和參比產品時,ARC值需要在30.50和47.67µg/cm²/min½之間。

     

    表4 AUC和ARC的BE限值

    各種制劑的體外和體內參數ARC和AUC的次序關系與各相關MTZ制劑的強度一致。根據FDA IVIVC指南的建議,使用參比產品和三種仿制產品建立了體外(ARC)和體內(AUC)參數之間有意義的C級IVIVC。參比產品和T1(0.75%MTZ)仿制產品觀察AUC值在BE的接受范圍內(0.8–1.25)。觀察AUC與預測AUC值的接近程度表明開發的IVIVC方法有可能根據IVRT結果預測MTZ的體內行為。使用IVRT和TS數據獲得局部MTZ霜產的IVIVC,以及為其他局部產品的生物豁免的可能鋪平道路。甚至可以進一步使用參數(如IVRT運行期間不同時間點滲透的累積量與AUC或體內滲透總量)建立多個C級相關性,進而使用點對點關系獲得A級相關性。

    IVIVC是根據IVRT研究獲得的ARCs與TS研究獲得的AUC數據成功開發的。使用這些相關性,可以從IVRT研究產生的數據中獲得對可能臨床表現的預測,這些數據對應于TS研究AUC值所指示的體內數據。所得數據表明,T1可被視為參考值,因為ARC值為32.89±1.60µg/cm²/min½,在30.50至47.67µg/cm²/min½的范圍內,AUC在68.33至92.02µg/%的范圍內表皮深度,對應于0.8–1.25的BE驗收限值。然而,T2和T3被認為是非生物等效的,因為ARC值27.42±0.99和51.20±0.60µg/cm²/min½對應于預測AUC值64.07和96.89µg/%表皮深度超出BE驗收限值。本研究表明,IVRT數據可用于預測在成功開發合適的IVIVC方法后,MTZ霜的生物等效性。

    本期分享給大家初步展示了IVRT在IVIVC中的作用,文中所展示的膠帶剝離術(TS)相信也是大家非常感興趣的內容點,下一期的分享,我們將繼續給大家展現角膜層(S.C.)取樣(膠帶剝離)詳細具體內容,請繼續關注銳拓,您的關注是我們前進的動力。

    參考文獻:《In Vitro–In Vivo Correlations (IVIVC) for Predicting the Clinical Performance of Metronidazole Topical Creams Intended for Local Action》

    相關閱讀:《如何使用鑒別性體外釋放試驗(IVRT)方法評估不同來源制劑的差異

    FDA IVPT 測試 工業指南翻譯稿

     

     

     

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